Варфарином називають речовину, яка відноситься до антикоагулянтів з непрямим механізмом дії. Вперше він був виділений з солодких сортів конюшини. Було виявлено, що корови, їли зіпсоване сіно з цієї рослини, гинули від кровотеч, що виникали навіть після незначних ран.

Дослідники даної епідемії швидко знайшли причину, і зайнялися вивченням властивостей конюшини. Вони встановили, що його вживання призводить до зниження функції протромбіну, проте, довго не вдавалося виділити діючу речовину, що дає такий ефект. Лише в середині 20-го століття були отримані перші міліграми чистого антікоагулірующім препарату, який був названий дикумарол.

Він був продуктом перетворення кумарину, який метаболізується різноманітними грибами, і перетворюється в антикоагулянт. Кумарин ж присутня в багатьох рослинах, що мають солодкуватий запах, і особливо багато його в буркуну, або солодкому конюшині. Пізніше було розпочато застосування цієї речовини в медицині, з метою перешкоджання утворенню тромбів і емболії судин.

Механізм дії препарату

Препарат Варфарин відноситься до антикоагулянтів, які мають непрямий механізм дії. Це означає, що він не впливає на фактори згортання безпосередньо в крові, зате виступає як антагоніст ферменту в їх синтезі.

Механізм дії полягає в тому, що препарат пригнічує дію ферменту Епокси редуктази, в слідстві чого він пригнічує синтез біологічно активних факторів згортання крові, в якому бере участь вітамін К.

Під час активації системи гемостазу, в нормі відбувається карбокслірованіе залишків глутамінової кислоти, що дозволяє факторам згортання взаємодіяти з фосфоліпідами, розташованим на ендотелії кровоносних судин. У разі застосування Варфарина знижується рівень печінкового синтезу протромбіну і проконвертина, а також ряду інших факторів.

Ця реакція відбувається завдяки ферменту гамма-глутаміл карбоксилаза. Однак перетворення йде лише до тих пір, поки фермент присутній відновлений вітамін К, який є кофактором цієї реакції. Він відповідає за синтез повноцінних, з функціональної точки зору, факторів згортання. В ході перетворення він окислюється, утворюючи неактивну форму К-епоксид.

Саме його зворотному відновленню і перешкоджають антикоагулянти непрямої дії, блокуючи фермент Епокси редуктазу, і блокуючи його зворотне перетворення. Зниження концентрації факторів згортання в плазмі настає не відразу, у них є певний латентний період. Це пояснюється тим, що після введення цих ліків в крові продовжують циркулювати синтезовані раніше нормальні фактори згортання.

Препарат Мішень Механізм дії Шлях введення Швидкість дії Тривалість дії Тривалість призначення Антагоністи Антикоагулянти прямі Кров Порушення перетворення протромбіну в тромбін Парентеральний Секунди Годинники Годинники, дні Протамін

сульфат

Антикоагулянти непрямі Печінка Порушення синтезу протромбіну ентерального, парентеральний Годинники Дні Тижня Вітамін До

 

Цілі застосування ліків

Основною метою, з якою застосовують препарати даного ряду, є тривала профілактика і зниження ризику розвитку тромбозу або тромбоемболії. Причому їх використовують і в хірургічній і в терапевтичній практиці. Хороші результати дає лікування Варфаріном інфаркту міокарда і рецидивуючих тромбозів.

Важливо розуміти, що препарат діє на багато білків, і зачіпає і інші процеси в організмі. З цього випливає що побічні ефекти Варфарина можуть бути вкрай різноманітні, і, іноді, не пов’язані з згортанням крові.

Показання до застосування

Показання до застосування цієї речовини різноманітні. Найбільш часто призначення Варфарина відбувається при:

• тромбофлебіт
• Тромбоемболія легеневої артерії
• інфаркти міокарда
• Стенокардія, особливо нестабільна
• Ревматичні пороки серця
• післяопераційні тромбози
• тріпотіння передсердь
• Показаний пацієнтам з протезованими клапанами серця або судин

При призначенні треба враховувати той факт, що варфарин, як і інші непрямі антикоагулянти, володіє «відкладеним дією». Його ефект настає через 2-4 дні після початку застосування. Тому в тих випадках, коли необхідно швидко знизити згортання крові (інфаркт, тромбоемболія, стенокардія з підозрою на тромбоз коронарних артерій) доцільно застосовувати гепарин або інший прямий антикоагулянт, в поєднанні з кумаринами.

Протипоказання до призначення Варфарина

Дані препарати протипоказані при будь-яких хворобах і патологічних станах, які несуть ризик розвитку кровотечі, небезпека яких зростає, якщо виникне передозування Варфарина:

• Гематурія будь-якого генезу
• Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки
• Язвений коліт
• Мочекам’яна хвороба
• сечокам’яної діатез
• Вагітність (крім високого ризику маткових кровотеч побоюватися варто тератогенного ефекту, яким володіє Варфарин)

З обережністю слід застосовувати це лікарсько засіб у пацієнтів з патологією печінки. По-перше, воно само по собі знижує її функцію, може викликати пошкодження печінки. По-друге, на тлі печінкової патології може бути недіагностована недостатність вітаміну К, що ускладнює підбір дози препарат, і збільшує ризик передозування.

Побічні ефекти Варфарина

Побічні дії Варфарина типові для цієї групи препаратів. Найчастіше можуть виникати спонтанні кровотечі, збільшуватися кровоточивість ясен. Збільшується час до припинення кровотечі.

При цьому їх локалізація може бути надзвичайно різноманітною, вони можуть бути пов’язані з попередніми патологіями, або виникати без видимих причин. Найбільш часто вони спостерігається в шлунково-кишковому тракті, сечостатевому тракті і центральній нервовій системі:

• Можуть розвиватися диспепсичні розлади, і зміни смаку;
• Стілець може набувати чорний колір, стає схожим на дьоготь;
• Можливо пригнічення функції печінки, що відображається в біохімічних аналізах крові таких пацієнтів;
• Може розвиватися лейкопенія, алергічні реакції і навіть некроз шкіри.

Дуже важливо пам’ятати, що Варфарин здатний проходити крізь гематоплацентарний бар’єр, і володіє тератогенним дією.

Варфаріновий некроз

Це досить рідкісне ускладнення, яке, найчастіше, виявляється у жінок. Розвивається воно через кілька діб після введення препарату. На шкірі виявляється бляшка червоного кольору і округлої форми, що має щільну консистенцію і чіткі межі.

Досить швидко розвивається її некротізація, вона стає фіолетовою або чорною. На цьому фоні можуть з’являтися бульбашки, які мають геморрагическое вміст, виразки або струпи, які дуже повільно гояться. Найбільш часто уражається шкіра на сідницях, молочних залозах і стегнах. Причиною такого явища лікарі називають дефіцит протеїнів С, який є противосвертиваючих білком, що залежать від вітаміну К. Варфарин ж – його антагоніст.

Така патологічна реакція спостерігається у осіб, з спадковим зниженням рівня даного білка, так як його час напіврозпаду швидше ніж у інших факторів згортання, тому його недостатність розвивається ще до початку дії варфарином. З цієї ж причини скасування препарату не допомагає в разі некрозу.

В судинах розвивається короткочасна гиперкоагуляция, що призводить до тромбозу дрібних капілярів і ішемії шкіри з наступним її інфарктом.

Варфарин індукований остеопороз

Вченими був виявлений зв’язок між застосуванням Варфарина, і наступного розвитку остеопорозу у таких хворих. Пов’язано це явище з тим, що препарат викликає порушення мінералізації кісток.

Шляхом аналізу безлічі історій хвороб було підтверджено, що при застосуванні антикоагулянтів зростав ризик перелому ребер, хребта та інших кісток. Це пов’язано з зниженням рівня вітаміну К, що призводить до недостатнього карбкосілірованію деяких білків, що відповідають за процеси мінералізації.

Синдром фіолетового пальця

Ця патологія відноситься до ранніх ускладнень лікування, виникає протягом перших тижнів лікування препаратом. Відповідно до теорії, відбувається множинне відкладення дрібних гранул холестерину в капілярних судинах шкіри нижніх кінцівок, через що вона набуває характерного синюшно-фіолетовий колір, стає болючою і набряку. Найчастіше зміни зачіпають великий палець і власне стопу.

Передозування препаратом

Варфарин, як ліки, може бути досить небезпечний, якщо використовувати його без контролю, і не перевіряти правильність виконання лікарських призначень.

Передозування Варфаріном розвивається якщо доза речовини розрахована неправильно, порушені правила його введення, і неправильному контролі за згортанням крові.

При невеликому перевищенні дози можуть розвиватися маленькі кровотечі – з носа, з ясен, в кишечнику. Хворий може не помічати їх, або не надавати цьому значення. Це веде до появи анемії постгеморагічного типу.

Лікувальна тактика в разі передозування

При призначенні Варфарина необхідно проводити контроль згортання функції крові. З цією метою повинна проводитися регулярна оцінка коауголграмми, зокрема – протромбінового індексу і протромбінового часу. Останнє має триматися на рівні до 5%. При цьому якщо дані показники виходять за межі норми, то слід скасувати ліки.

У разі розвитку кровотеч при передозуванні потрібно негайно вводити головний антагоніст варфарину – вітамін К, що дозволить відновити активність коагуляцію крові.

Забезпечивши надходження в організм відновленої форми даної речовини можна відновити синтез нормальних факторів згортання, і поліпшити реологічне стан крові. Потрібно пам’ятати про те, що для цього може знадобитися деякий час.

Звичайна зупиняють кров терапія буває малоефективна, але застосовувати її все одно необхідно.